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昆明植物所在桃金娘新穎間苯三酚雜萜研究中取得新進展

昆明植物研究所 秦徐杰 2019-03-22

  桃金娘科 (Myrtaceae) 植物約1003000種,主要分布于美洲熱帶、大洋洲及亞洲熱帶。該科植物中含有結構復雜且活性多樣的間苯三酚衍生物,引起了國內外天然藥物化學和有機合成家的極大關注。近年來,中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室植物化學生物學團隊劉海洋課題組對桃金娘科植物開展了系統研究,取得了系列進展 (Org. Lett. 2018; J. Nat. Prod. 2018; J. Agric. Food Chem. 2017)。近期在對桃金娘的研究中取得了新進展: 

  前期活性篩選表明,桃金娘 (Rhodomyrtus tomentosa) 枝葉的提取物具有一定的乙酰膽堿酯酶抑制活性。通過活性追蹤高效的LC-UV定向分離等方法,從該提取物中獲得三個具有6/5/5/9/4環系新穎骨架間苯三酚雜萜類化合物rhodomyrtusials A–C (1-3) 和四個同生源的同分異構體(4-7)。其中,化合物1-3為首次從自然界中得到由雙呋喃環連接的間苯三酚雜萜類化合物,rhotomentodiones A (4) B (5) 為新化合物,tomentodiones Q (6) R (7) 為已知化合物 (見圖1),已知化合物tomentodione R (7) 的結構及其絕對構型通過X-單晶衍射方法得以確認。有趣的是,新化合物4X-單晶衍射結果表明,該化合物具有和已報道化合物tomentodione Q (6) 相同的絕對構型 (7R,1'R,4'R,5'S,9'S),通過進一步對該化合物相對構型的仔細分析和電子圓二色譜 (ECD) 計算方法最終將tomentodione Q (6)的絕對構型更正為7S,1'R,4'S,5'R,9'S。其他化合物的絕對構型通過ECD計算方法得以確定。 

 

圖1 桃金娘枝葉中發現的新穎雜萜 

  由于所獲得的新骨架化合物無法獲得晶體,為了解決其絕對構型和獲得足夠的量開展后續的生物活性研究,與波士頓大學John教授研究團隊合作,完成了七個化合物的全合成工作 (見圖2)。除了化合物2,其它六個化合物通過內過氧化物和石竹烯 (caryophyllene) 分別通過逐步邁克爾加成 (Michael AdditionMA) 和雜-狄爾斯-阿爾德 (hetero-Diels-AlderHDA) 環化加成反應而得到,該反應僅需要六步。生物活性篩選結果表明,化合物126表現出較好的乙酰膽堿酯酶抑制活性,其IC50值分別為8.86.06.6 μM本研究通過分離—結構解析—全合成的模式解決了微量雜萜的立體構型和來源,為桃金娘的開發利用和抗乙酰膽堿酯酶新型分子的設計與合成打下了堅實的基礎。 

  以上研究成果以“Isolation and Synthesis of Novel Meroterpenoids from Rhodomyrtus tomentosa: Investigation of a Reactive Enetrione Intermediate”為題發表在國際化學頂級期刊《德國應用化學》 (Angew. Chem.Int.Ed.2019, 58: 4291—4296) 上,秦徐杰副研究員為第一作者,波士頓大學Rauwolf博士和聯合培養碩士研究生李盼盼為共同第一作者,波士頓大學John A. Porco, Jr.教授和劉海洋研究員為共同通訊作者,中國科學院昆明植物研究所為第一單位。 

  該研究工作得到了國家自然科學基金、中國科學院青年創新促進會、云南省生物醫藥重大專項等項目的資助。 

 

2 新穎雜萜的全合成 

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